17/11/08

Manejo de la enfermedad de células falciformes *


Manejo de la enfermedad de células falciformes

Aproximadamente 250.000 niños nacen anualmente con la enfermedad de células falciformes (ECF) o talasemia. Aunque la mayoría de las personas con talasemia vive en África, donde la mutación celular apareció hace miles de años, esta enfermedad ha llegado a ser muy común en Estados Unidos y Europa, después de la migración africana.

La gravedad clínica de la enfermedad posee una variedad fenotípica extrema: una minoría presenta pocas complicaciones y su enfermedad es clínicamente inaparente; una mayoría tiene formas intermedias y otra minoría tiene complicaciones graves como la sepsis, el accidente cerebrovascular (ACV), episodios dolorosos recurrentes, síndrome torácico agudo, hipertensión pulmonar y priapismo. La explicación más aceptada de esta variabilidad es la interacción entre el ambiente y los polimorfismos genéticos. La ECF altera la calidad de vida de los pacientes y sus cuidadores. Las mejoras en su manejo han reducido mucho la mortalidad en los niños afectados que han sido seguidos desde la pesquisa neonatal.

¿Qué es la enfermedad de células falciformes y cómo se manifiesta?

Es un trastorno genético de la hemoglobina (Hb), transmitido en forma autonómica recesiva. La forma más común es la homocigota del alelo HbS (con presencia de Hb SS) pero algunos pacientes son heterocigotas para la HbS y para otra mutación de la Hb como la HbC (enfermedad de la Hb SC) o ß talasemia (Sß0 y Sß+). Existen variantes entre países en una proporción exacta de esos genotipos. La enfermedad SS y la enfermedad Sß0 son más graves que la enfermedad SC y la Sß+.

La Hb anormal (Hb S) se polimeriza cuando es desoxigenada, lo cual deforma a los eritrocitos, lo que toman forma de hoz. El frotis de sangre puede mostrar eritrocitos falciformes. La electroforesis de la Hb identifica las variantes de la Hb, posiblemente combinadas. Las células falciformes tienen reducida la capacidad de deformarse y se destruyen con facilidad. Una manifestación importante de la enfermedad es la anemia hemolítica crónica. En un estudio de 3.380 pacientes, la concentración media de la Hb fue 9,1 g/dL. La intensidad de la hemólisis es mayor en los genotipos SS y Sß0. Además de la polimerización de la HbS, el cuadro fisiopatológico fundamental es la adherencia de los eritrocitos jóvenes al endotelio venoso, la inflamación crónica, la lesión isquémica, el daño endotelial y la desregulación de la homeostasis del óxido nítrico. La oclusión de los vasos sanguíneos reduce la liberación de oxígeno a los tejidos. La expresión clínica de la ECF es muy heterogénea, y oscila entre un fenotipo leve con supervivencia hasta los 60 o 70 años hasta una enfermedad grave con daño orgánico importante y muerte temprana.

Crisis dolorosa por oclusión vascular

Este cuadro es distintivo de la ECF; puede ocurrir antes de los 6 meses y representa más del 90% de las internaciones de los adultos afectados. La exposición al frío, la fiebre y la deshidratación acortan el tiempo que necesita la HbS para polimerizarse y aumenta el riesgo de episodios vasculares oclusivos.

Infección

Los pacientes son muy susceptibles a las infecciones por bacterias encapsuladas como los neumococos, en parte debido a que los infartos esplénicos recurrentes disminuyen la capacidad del bazo para desembarazarse de los antígenos circulantes. El riesgo de infecciones graves es mayor antes de los 3 años de edad.

Síndrome torácico agudo

Se trata de la aparición de un infiltrado pulmonar en la radiografía de tórax combinado con una o más manifestaciones como fiebre, tos, expectoración, taquipnea, disnea o hipoxia de reciente comienzo. En algunos casos puede haber embolismo pulmonar graso.

Anemia

Sus causas más comunes son el secuestro esplénico agudo, la aplasia transitoria de glóbulos rojos y la hiperhemólisis en pacientes con infección grave.

Accidente cerebrovascular

Los ACV ocurren hacia los 20 años en el 11% de los pacientes con ECF y su incidencia es 1,02% entre los 2 y los 5 años.

Priapismo

Los varones con ECF experimentan erecciones dolorosas, las que pueden ser breves pero recurrentes, durar 6 horas o más y conducir a la impotencia.

Hipertensión pulmonar

Ocurre en aproximadamente el 30% de los adultos con ECF y es un gran predictor de muerte a corto plazo. Se asocia con el fenotipo hemolítico (Hb baja y LDH elevada) y un elevado porcentaje de úlceras de las piernas, priapismo y disfunción renal.

Daño orgánico crónico

La oclusión vascular, la hiperhemólisis y la hiperviscosidad son las expresiones más importantes del daño orgánico crónico (osteonecrosis, insuficiencia renal, úlceras de las piernas, retinopatía) cuya gravedad es muy variable entre los pacientes.

¿Cómo se diagnostica la enfermedad de células falciformes?

En Europa y Estados Unidos se diagnostica mediante la pesquisa neonatal. En Bruselas, Reino Unido y Estados Unidos se utilizan la sangre del cordón umbilical o del talón de niños con antecedentes familiares relacionados. En África, la enfermedad suele diagnosticarse recién cuando aparecen las complicaciones. También puede diagnosticarse en el feto, mediante el diagnóstico prenatal basado en el consejo genético, el cual debe ser ofrecido a las parejas de alto resigo.

¿De qué manera mejora la pesquisa los resultados?

La pesquisa neonatal permite la educación de los padres acerca de la prevención de las complicaciones y el reconocimiento de los signos tempranos de los cuadros que ponen en peligro la vida, como la infección fulminante y el secuestro esplénico agudo. También deben aleccionarse sobre la palidez y la fiebre y, si es posible, la detección del agrandamiento súbito del bazo, el cual motivará la concurrencia urgente al hospital para que el paciente sea transfundido. La pesquisa también permite comenzar el tratamiento antibiótico precoz. Los autores destacan la imposibilidad de hacer estudios aleatorizados por razones éticas.

¿Cómo se pueden prevenir y tratar las complicaciones?

Prevención de las infecciones graves

Se comprobó que la profilaxis diaria con penicilina en niños menores de 5 años disminuyó el riesgo de infecciones neumocócicas, con efectos adversos farmacológicos de poca frecuencia e importancia. Por lo tanto, se recomienda la administración de penicilina, 2 veces por día, comenzando a los 2 meses de edad. Faltan más investigaciones para determinar la edad en que pueda suspenderse la penicilina sin riesgo para el paciente. Para evitar la falta de adherencia al tratamiento y el incumplimiento de la dosis diaria con el consiguiente desarrollo de resistencia a la penicilina de las cepas de Streptococcus pneumoniae, se recomienda la vacunación antineumocócica y la profilaxis con penicilina. La vacunación para niños talasémicos sin inmunización previa consiste en 3 dosis de vacuna conjugada, separadas por 6-8 semanas y seguida por una dosis de refuerzo 1 año después; luego de los 3 años, se aplicará una vacuna de polisacáridos, con dosis adicionales cada 3 a 5 años. Los especialistas sostienen que la inmunización regular con la vacuna 23-valente es apropiada para los adultos, aunque faltan más estudios para determinar el programa de vacunación óptimo. Dado el riesgo de complicaciones pulmonares, también se recomienda la vacuna antigripal.

Prevención del accidente cerebrovascular

Prevención primaria en niños

Los niños con un flujo sanguíneo cerebral de 200cm/seg o más en la ecografía Doppler transcraneana tienen un 40% de riesgo de ACV dentro de los 3 años. Un estudio comprobó que un grupo que recibió transfusiones disminuyó 92% la incidencia de ACV y en otro estudio, los niños en los que se suspendieron las transfusiones volvieron a tener velocidades del flujo sanguíneo anormales. Sobre esta base, se recomienda hacer una ecografía Doppler transcraneana una vez por año a niños de 2 a 16 años con ECF y considerar las transfusiones sanguíneas sistemáticas en los que tienen una flujo sanguíneo anormal.

Prevención secundaria del accidente cerebrovascular

Una vez ocurrido el ACV se aconseja la plasmaféresis. Más de la mitad de los pacientes con un primer ACV vuelven a experimentar otro. Las transfusiones de sangre mensuales disminuyeron el riesgo de ACV recurrente, aunque los cuadros neurológicos transitorios no desaparecieron por completo. El porcentaje de HbS que se busca en los pacientes con transfusiones regulares de sangre varían según los estudios entre 30 y 50%. El ACV es considerado una indicación de trasplante de médula en niños y adolescentes con HLA idéntico.

Crisis dolorosas

Manejo del dolor

Se trata de un problema difícil, y hay pocos trabajos al respecto. En general, los especialistas coinciden en indicar paracetamol e hiperhidratación. El uso de morfina de liberación sostenida con infusión intravenosa de morfina no ha mostrado ventajas sobre la administración intravenosa. Sin embargo, la mayoría de los estudios recomiendan esta última para el dolor intenso, mediante la infusión continua o la analgesia controlada por el paciente. Independientemente de la vía de administración, la dosificación debe ser titulada hasta alcanzar el alivio del dolor, particularmente porque el dolor varía en cada paciente.

Prevención del dolor

Los cuidadores y pacientes deben conocer las consecuencias de la exposición al frío, la fiebre, la deshidratación y el estrés en esta enfermedad y deben ser instruidos para el manejo del dolor leve mediante reposo, la hidratación y los opioides débiles (codeína o dextropropoxifeno) y reconocer los signos que obligan a una consulta inmediata al departamento de emergencias. Otro medicamento utilizado es la hidroxicarbamida. Cuando ésta falla, se puede indicar la transfusión periódica de sangre.

Tratamiento del síndrome torácico agudo

Los antibióticos se administran sistemáticamente y la elevada tasa de microorganismos atípicos requiere del tratamiento de macrólidos y cefalosporina intravenosa combinados. En un estudio aleatorizado, la realización de espirometrías permitió detectar las atelectasias y los infiltrados asociados con este síndrome en niños y adultos jóvenes internados por dolor de pecho o espalda por encima del diafragma. La transfusión o la plasmaféresis consiguieron mejorías en varios estudios no controlados mientras que los datos sobre el resultado de la inhalación de óxido nítrico no son suficientes para avalar su uso en este cuadro. En otro estudio, la hidroxicarbamida disminuyó el número de episodios del síndrome torácico agudo. La transfusión periódica también es efectiva para prevenir las recurrencias.

Tratamiento de la hipertensión pulmonar

No hay un tratamiento establecido. Se suelen recomendar las transfusiones de sangre sistemáticas o la anticoagulación prolongada. Se han evaluado los análogos de las prostaciclinas, los antagonistas de los receptores de endotelina-1 y los bloqueantes de los canales de calcio (incluyendo el sildenafil).

Tratamiento del priapismo

El priapismo es una emergencia que requiere hidratación intravenosa y analgesia. Aunque los agonistas adrenérgicos a (etilefrina o fenilefrina) se usan con frecuencia, no han sido evaluados en estudios controlados. Cuando estos fármacos no ejercen una acción eficaz rápida, se puede realizar la aspiración e irrigación con solución salina y agentes adrenérgicos a del pene, junto con plasmaféresis. Si esto no da resultado, puede considerarse la realización de un shunt. No hay estudios sobre la prevención del priapismo recurrente.

¿Cuál es el riesgo de la anestesia general para la cirugía?

Las complicaciones de la ECF suelen requerir procedimientos quirúrgicos como la colecistectomía, el reemplazo de cadera y la esplenectomía. Sin embargo, los pacientes con ECF tienen un riesgo elevado de complicaciones perioperatorias, principalmente el síndrome torácico agudo y el dolor, probablemente debidos a la hipoxia, la hipoventilación y la hipotermia.

¿Cuáles son los riesgos en el embarazo?

Durante el embarazo puede haber empeoramiento de la anemia, crisis oclusivas vasculares y síndrome torácico agudo. Los fetos tienen mayor riesgo de prematurez, bajo peso al nacer o muerte. Aunque todavía en debate, se recomienda la transfusión profiláctica para mantener la Hb por encima de los 9 g/dL.

Conclusión

Se recomienda la pesquisa neonatal, la profilaxis diaria con penicilina, la inmunización y el tratamiento con hidroxicarbamida (si es necesario), medidas todas al alcance de cualquier paciente con ECF. Algunos pacientes requieren otros tratamientos como las transfusiones regulares de sangre y el trasplante de médula ósea.

Información para médicos no especialistas

• La expresión de la enfermedad de células falciformes es muy variable; desde un fenotipo débil y clínicamente inaparente (en su mayoría correspondiente a los genotipos SC y Sβ+) hasta una enfermedad grave (genotipos SS y Sβ0).

• La incorporación de los pacientes a programas de atención adecuados ha mejorado mucho el pronóstico de la enfermedad.

• El dolor agudo, la fiebre y la anemia aguda pueden poner en riesgo la vida y cualquiera de ellos requiere la consulta médica inmediata en el departamento de emergencias.

• Situaciones específicas como la anestesia general y el embarazo requieren transfusiones de sangre.


Resumen de los puntos principales

• La atención de la enfermedad de células falciformes requiere un equipo interdisciplinario.

• Los pacientes deben ser controlados anualmente mediante hemograma, análisis de la función hepática y renal, ecografía Doppler transcraneana en los niños, ecocardiograma y ecografía hepática.

• Inmunizar contra neumococo, H. influenzae tipo B, meningococo y virus de la influenza.

• Las complicaciones más frecuentes son las crisis dolorosas, la anemia aguda y las infecciones.

• A veces es necesaria la internación en una unidad de terapia intensiva para el tratamiento del dolor refractario y plasmaféresis.

• Instruir al paciente y la familia; brindar consejo genético; ofrecer el diagnóstico prenatal a las parejas de alto riesgo.



♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Especialista en Medicina Interna. Docente Aut. UBA. Editora Responsable Med. Interna de IntraMed

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